你想象过吗？一次激素治疗，不仅在改变外表，更在重塑全身的蛋白质版图。性别肯定激素治疗（Gender-Affirming Hormone Therapy, GAHT）是帮助跨性别者实现生理特征与性别认同统一的关键医疗手段。然而，其如何系统性影响人体内部生理过程，一直是科学界关注的焦点。

近日，澳大利亚皇家墨尔本儿童医院Dr.Novakovic团队在国际顶级期刊Nature Medicine（IF=58.7）上发表了题为Plasma proteome adaptations during feminizing gender-affirming hormone therapy 的重磅研究成果，揭示了女性化GAHT对血浆蛋白质组的深远影响。该研究依托诺禾致源提供的Olink Explore HT蛋白质组学检测服务，为跨性别者的长期健康管理提供了前所未有的分子层面的依据。

尽管GAHT在改变体态特征方面效果明确，但其对机体内部生理与生化过程的系统性影响仍知之甚少。本研究首次在蛋白质组层面系统探索：女性化GAHT如何重塑血浆蛋白质组，进而影响免疫功能、代谢状态及长期健康风险。

研究对象：40名即将开始女性化GAHT的跨性别者。

治疗分组：所有参与者均接受雌激素（雌二醇）治疗，并随机分配使用两种抗雄激素药物之一（图1）：

· 醋酸环丙孕酮（CPA）组：20人。CPA是一种强效抗雄激素，能显著抑制睾酮合成并拮抗其受体。

· 螺内酯（SPIRO）组：20人。SPIRO抗雄激素效果相对温和。

数据采集：在治疗前（基线）和治疗6个月后，采集参与者的血液样本。

核心技术：使用由公海贵宾会提供的Olink Explore HT蛋白质组学服务对血浆蛋白进行精准定量。

深度解析：整合UK Biobank大规模人群数据（图1），对比顺性别男女蛋白质差异，并结合更年期、绝经激素治疗等表型，深入解读GAHT诱导的蛋白质变化。

图1 研究设计

1. 蛋白质组层面证实GAHT的生理效应：女性化GAHT在6个月内就能深刻重塑人体的血浆蛋白质组，使其整体向顺性别女性模式转变。

2. 抗雄激素药物选择的影响：CPA在抑制睾酮和改变蛋白质组方面效果更强，尤其显著降低与男性生育功能相关的蛋白（如SPINT3、INSL3）。对于希望保留未来生育能力的个体，SPIRO可能是更合适的选择。

3. 长期健康风险的新见解：研究提示，GAHT可能通过调节特定蛋白（如CXCL13、NOS3）影响免疫与心血管系统——CPA可能具有抗动脉粥样硬化潜力，但也可能增加某些自身免疫相关风险。

4. 性激素作用的普适性：GAHT与绝经激素治疗（Menopausal Hormone Therapy, MHT）对蛋白质组的影响高度相似，表明性激素在不同遗传背景（XY或XX）的个体中可引发一致的生理调控通路。

1.GAHT显著重塑血浆蛋白质组，且效果因抗雄激素药物而异

· 蛋白质变化规模：经过6个月的治疗，CPA组有245种蛋白质水平发生显著变化，而SPIRO组有91种。超过95%蛋白质水平下降。

· 药物效力差异：CPA组的变化更显著，这与它能更有效地将睾酮抑制到目标水平（<2 nmol/L）有关（CPA组100%达标，SPIRO组仅45%达标）。

图2 Olink蛋白的火山图在基线和GAHT后6个月的变化

2.血浆蛋白质组变化的核心驱动因素：睾酮下降与身体成分改变

· 生殖功能相关蛋白大幅降低：与男性精子发生和睾丸功能密切相关的蛋白质，如SPINT3和INSL3，在GAHT后显著下降。这为GAHT会抑制生育能力提供了直接的分子证据。

· 身体成分变化的反映：

瘦素（LEP）水平随着体脂百分比和乳房体积的增加而上升。

催乳素（PRL）水平与乳房体积增加相关，尤其是在CPA组中。

图3 GAHT后的生理变化和蛋白质组变化之间的关系

3.血浆蛋白质组向“顺性别女性模式”转变

· 与UK Biobank数据对比发现，GAHT改变了大量在顺性别男女之间存在差异的蛋白。

· CPA组改变了前100种性别相关蛋白中的36种，SPIRO组改变了22种。

· 变化的方向是使跨性别者的血浆蛋白质谱向顺性别女性的模式转变。

图4 GAHT后性别相关蛋白的改变

4.绝经和绝经激素治疗（MHT）时也会出现蛋白质组变化

· 与绝经激素治疗（MHT）相似：在CPA组变化的蛋白质中，有43%也与顺性别女性接受MHT时变化的蛋白质重叠，且变化方向一致。这表明外源性激素对跨性别女性和顺性别女性的生理产生了类似的分子影响。

· 与自然绝经相反：GAHT中下降的蛋白质，在年轻顺性别女性绝经时反而会上升。这印证了雌激素在这些蛋白调控中的核心作用。

图5 GAHT后蛋白变化与绝经或MNT治疗过程的相关性

5.GAHT引起的蛋白质组变化对长期健康风险的潜在影响

通过将GAHT引起的蛋白质变化与大型数据库中各种疾病相关的蛋白质特征进行比对，研究人员发现了以下潜在健康影响：

· 免疫与自身免疫：GAHT（尤其是CPA）使蛋白质谱向与哮喘、过敏性鼻炎和自身免疫病相关的特征趋同。

· 心血管健康：本研究发现在CPA组中，蛋白质变化的方向与动脉粥样硬化相关的特征背离，提示CPA可能对心血管有保护作用，但个别蛋白的长期影响需进一步研究。

图6 GAHT引起的疾病相关蛋白的变化

这项研究超越了传统的临床观察，从分子水平绘制了女性化GAHT如何系统性改变人体生理状态的“地图”。它不仅解释了治疗带来的变化（如生育能力下降、体脂改变），更重要的是，它揭示了潜在的健康风险转向（如自身免疫病风险），为制定更安全、更个性化的GAHT方案提供了至关重要的科学依据。

公海贵宾会作为本研究的蛋白质组学科研合作伙伴，基于Olink Explore HT技术，从精准量化两种抗雄药物的细微差异，到无偏发现与长期健康风险的潜在关联，为精准捕获GAHT诱导的微量蛋白动态变化提供了可靠数据支撑。

Olink蛋白质组学技术优势：

· 超高灵敏度：精准捕获血浆/血清中微量蛋白的动态变化。

· 高特异性与稳定性：确保了大样本量检测数据的准确与可比性。

· 强大的多重检测能力：一次性描绘出全局性的蛋白质组图谱。

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参考文献：

Nguyen, N.N.L., Celestra, D., Angus, L.M. et al. Plasma proteome adaptations during feminizing gender-affirming hormone therapy. Nat Med (2025). https://doi.org/10.1038/s41591-025-04023-9